Resveratrol (trans-3,4′,5-trihydroxystilbene), bitkilerin büyüme ve gelişme aşamalarının herhangi bir döneminde çevresel stres ve hastalıklara karşı, dayanıklılık mekanizmasının oluşturulması amacıyla üretilen ve genel olarak fitoaleksin olarak adlandırılan fenolik bir bileşiktir.

Resveratrol ilk olarak 1930′ lu yılların başlarında tıbbi bir bitki olan Veratrum grandifolium Loes. fil.’ de tanımlanmıştır. Bugün artık geleneksel tıpta yüz yıllardır hastalıkların iyileştirilmesi için kullanılan bazı bitki ekstraktlarının ana bileşeninin resveratrol olduğu bilinmektedir. Polygonum cuspidatum bitkisinin köklerinden elde edilen resveratrol miktarı oldukça yüksek düzeyde olan ekstrakt Çin ve Japonyada “kojo-kon” adıyla bilinen geleneksel bir ilaç olarak; alerji, cilt hastalıkları, hipertansiyon ve damar tıkanıklığı gibi birçok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır.

Asmalarda (Vitis vinifera) ilk olarak 1976 yılında trans-resveratrol’ un mantar enfeksiyonu ve ultraviyole (UV) ışınlarına maruz kalması sonucu yaprak dokusu tarafından sentezlendiği tespit edilmiştir. Üzümdeki resveratrol yaygın olarak kabuk ve çekirdekte bulunur. Şaraptaki resveratrol varlığı ilk olarak 1992 yılında Siemann ve Creasy tarafından dikkate alınmıştır.

Son zamanlarda, hücresel ve hayvan modellerinde yürütülen çok sayıda çalışmada, resveratrolün bir çok biyolojik aktiviteye sahip olduğu ortaya konmuştur. Bu bağlamda resveratrolün antioksidan aktivitesiyle damar tıkanıklığına karşı koruduğu, karaciğer lipoproteinleri ve yağların sentezlenmesini düzenlediği, kanser önleyici ve ağrı kesici özellikleri rapor edilmiştir.

Bazı besinlerin doğal yollardan hastalıkların önlenmesi ve tedavisindeki etkinliğinin bilimsel olarak ortaya konulması, sağlığımızın korunmasında beslenme desteğinin önemini arttırmıştır. Bu nedenle fonksiyonel besinler nutrasötikler ve doğal sağlık ürünleri daha fazla tüketilir hale gelmiştir. Bu bağlamda resveratrol de son yıllarda fonksiyonel gıda endüstrisinde temel bileşenler arasında yer almakta ve katma değeri yüksek bitkisel ilaç ve gıda takviyeleri üretiminde kullanılan antioksidan maddelerin başında gelmektedir.

Kimyasal Yapısı

İki fenol halkasının bir stiren çift bağ ile bağlanması sonucu oluşan ve genellikle 3,4′,5-trihydroxystilbene olarak adlandırılan resveratrol E- (trans-) ve Z- (cis-) olmak üzere iki geometrik izomer şeklinde bulunur. Resveratrol doğada bu iki izomeri karışık ortaya çıkıyor olmasına rağmen bitki materyallerinde çoğunlukla trans-izomer formda bulunur.

Kapalı formülü C14H12O3, Molekül ağırlığı 228,25 g/mol, erime sıcaklığı 253 oC olan resveratrol, suda çok az çözünürlüğe sahipken etanol ve dimetilsülfoksid (DMSO) içersinde çok iyi çözünür.

Resveratrol ayrıca cis ve trans şeklinde glukozid olarak trans ve cis piceid (resveratrolün ß-glukozid şekli) şeklinde glukoz molekülüne bağlanarak da oluşur.

Şekil 1. Resveratrol ve piceid (resveratrolün ß-glukozid şekli) izomerlerinin kimyasal yapısı

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asmalarda en yüksek miktarda sentezlenen temel ikincil ürün bileşiği trans-resveratrol (3,4′,5-trihidroksi-stilben) olmakla birlikte, bir çoğu resveratrolün dimer, trimer veya tetramer yapısında olan başka stilben bileşikleri de belirlenmiştir. Bu bileşiklerin en önemlileri olarak; trans– ve cis-piceid (resveratrol glikoziti), ε-viniferin (transresveratrol dimeri), pterostilben (trans-3,5-dimetoksi-4′-tetrahidroksi–stilben), piceatannol (trans-3,3′,4,5′-tetrahidroksi-stilben) ve pallidol (trans-resveratrol dimeri) moleküllerinden söz edilmektedir.

Şekil 2. Resveratrol türevi diğer stilben bileşikler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cis-resveratrol, üzüm kabuğu veya suyunda tespit edilemediğinden, trans-resveratrolün izomerizasyonundan veya resveratrol polimerlerinin üzüm kabuğunun fermantasyonu boyunca parçalanması sonucu oluştuğu düşünülmektedir.

Trans- izomerin UV ışınlarına maruz kalma sonucu cis-izomere dönüşmesinin kolaylaştığı ışık, ısı ve oksijene maruz bırakıldığında degradasyona uğradığı bildirilmiştir.

Resveratrol bitkilerde, stilben sentaz enzimi yardımıyla üretilmektedir. Resveratrol fungal enfeksiyonlar ve UV ışınları sonucu oluşan ve bitkilerin savunma sistemlerinin etkilenmesiyle ortaya çıkan p-coumaroyl- CoA ve malonyl-CoA tarafından sentezlenir. Resveratrol sentezinde terminal enzim olarak nitelendirilen stilben sentaz enzimi yaralanma, UV’ye maruz kalma ve fungus enfeksiyonları gibi dışarıdan gelen stres faktörlerine karşı savunma mekanizması olarak aktivasyona geçer. Resveratrol düzeyi stres oluşumundan yaklaşık 24 saat sonra maksimum seviyelere ulaşıp, stilben oksidazın aktivasyonu sonucunda 42- 72 saat sonra düşmeye başlar. Üzümlerde resveratrol miktarının artış derecesi çeşide ve stres faktörüne bağlı olarak değiştiği bildirilmiştir.

Nerelerde Bulunur

Başta üzüm olmak üzere, ahududu, dut, erik, yerfıstığı, fındık, yabanmersini, kızılcık, bazı çam ağaçları (İskoç çamı, doğu beyaz çam), Polygonum cuspidatum (Japanese knotweed) gibi bitkilerde değişen miktarlarda resveratrol bulunmaktadır. Günümüzde, 72 bitki türünde resveratrol üretimi belirlenmiş olmakla birlikte, doğrudan insan beslenmesinde kullanılanların sayısı sınırlıdır. Beslenme alanında yaygın kullanılan türler arasında dut, yerfıstığı ve asmalar sayılmaktadır.

Resveratrolü doğal olarak üretilebilen türlerin başında gelen asmalar; sofralık üzüm, şarap, kuru üzüm, sirke veya geleneksel ürünler olarak tanımlanan pekmez, pestil gibi diğer işlenmiş ürünleri ile beslenmede yaygın olarak kullanılmaktadır. Asmada köklerde, tohumda ve saplarda bulunmasına rağmen, resveratrolün en yüksek konsantrasyonu üzümün kabuğundadır. Özellikle meyve etinde çok düşük miktarlarda bulunmakta ya da hiç bulunmamaktadır.

Taze üzüm kabuğunun 1 gramında 50 ila 100 μg düzeyinde resveratrol bulunduğu bildirilmiştir. Üzümün kabuk ve çekirdeğinin resveratrol miktarı bakımından, pulp kısmına göre yaklaşık 100 kez daha zengin olduğunu bildirmiştir. Genel olarak üzümde bulunan resveratrol miktarı üzümün çeşidine ve maruz kaldığı stres faktörlerine bağlı olarak değişir. Asmalar henüz tomurcuk ve çiçeklenme evresinde iken resveratrol miktarının düşük olduğu, ancak üzümler tam olgunluğa (reach maturity) erişmeden hemen önce resveratrol miktarının en yüksek seviyeye ulaştığı bildirilmiştir

Çizelge 1. Bazı Gıdalardaki Resveratrol İçerikleri

Ürün Resveratrol (ppm)
Yer fıstığı (Taze) 0.07-0.18
Yer Fıstığı (Haşlanmış) 1.78-7.12
Yer Fıstığı Yağı 0.16-0.50
Siyah Üzüm 1.5
Beyaz Üzüm 0.2
Kırmızı Üzümsuyu 2
Beyaz Üzümsuyu 0.05
Kırmızı Şarap 3.0
Rose Şarap 1.2
Beyaz Şarap 0.4
Sirke 0.1
Kuru Üzüm 0.8

 

Üzümde resveratrol sentezi en fazla kabuk hücrelerinde gerçekleşmektedir. Kırmızı şarap yapımında, mayşe fermantasyonu sırasında kabuk ve çekirdek ile yapılan maserasyon işlemi resveratrol miktarının kırmızı şarapta beyaz şaraba oranla çok daha yüksek miktarlarda bulunmasını açıklamaktadır. Resveratrol konsantrasyonu fermantasyon boyunca artmakta fakat şaraba geçen miktar üzüm çeşidine ve önolojik şartlara bağlı olarak değişmektedir.

Resveratrol Sentezini Etkiyelen Faktörler

Bitkilerin biyotik veya abiyotik bir stres faktörü ile karşılaştıklarında sentezledikleri düşük molekül ağırlığındaki antimikrobiyal organik bileşiklere fitoaleksinler adı verilmektedir. Fitoaleksinler, bitki savunma mekanizmalarının ürünleri olarak sentezlenen, sekonder (ikincil) metabolitlerdir. Fitoaleksinlerin üretimi bir etki-tepki mekanizmasının sonucu oduğundan, bu maddelerin üretimini teşvik eden değişik faktörlerin de olabileceği düşünülmüştür. Bitkilerde fitoaleksin sentezini teşvik edici maddelere ilk olarak uyarıcı (inducer) ismi verilmiştir. Daha sonra bu maddeleri açığa çıkarıcı (elicitor) olarak tanımlanmıştır.

Asmanın içerdiği resveratrol maddesinin biyotik (bakteri, fungus vb. hastalık yapıcı mikroorganizmalar) ya da abiyotik (yaralanma veya ultraviyole ışınlar, alüminyum, bakır, gümüş gibi metal iyonları) stres faktörleri (elisitör) sonucunda dayanıklılık mekanizmasının oluşturulması amacıyla üretildiği bilinmektedir. Özellikle çevresel ve kültürel uygulamalar bu üretimi doğrudan etkilemektedir. Ayrıca fungal hastalıklar ve hava kirlilik etmenleri de bitkilerde stres yaratan diğer faktörlerdir.

Biyotik Faktörler

  • Gri küf (Botrytis cinerea)
  • Mildiyö (Plasmopara viticola)
  • Külleme (Uncinula necator)
  • Bacillus
  • Aspergillus 

Abiyotik Faktörler

  • Ultraviyole (UV) ışını
  • Kimyasal maddeler
  • Ses Ötesi Dalgalar
  • İklim ve Yetiştiricilik Faktörleri

Metabolizması ve Biyoyararlanımı

Resveratrol ısıya dayanıklı olması nedeniyle, bir çok yiyecek çeşidinde aktif formunu (trans-resveratrol) koruyabilmekte, ağız yoluyla alındıktan hemen sonra sindirilmekte ve hızla kana karışmaktadır.

Altı sağlıklı erkek ve kadın üzerinde yürütülen bir araştırmada, oral doz biçiminde 25 mg trans-resveratrol aldığında, yaklaşık 60 dakika sonra kandaki resveratrol ve metabolitleri konsantrasyonunun en yüksek seviyeye (491 µg/litre) ulaştığı bildirilmiştir. 12 sağlıklı erkek üzerinde gerçekleştirilen bir diğer çalışmada ise, her 70 kg vücut ağırlığı başına 25 mg trans-resveratrol oral doz ile verilmiş resveratrol ve metabolitlerinin serum konsantrasyonu 30 dakika sonra en yüksek seviyeye ulaşmıştır.

Bu iki çalışma göstermiştir ki; oral yolla resveratrol alımını takip eden 30-60 dakika sonra hem kanda hemde idrarda en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaştığı tespit edilmiştir.

Biyolojik Etkileri

-Antioksidan Etkileri :

Resveratrolün antioksidan özelliğinin ve özellikle de peroksi radikal süpürücü etkisinin kalp koruyucu etkilerinden sorumlu olabileceği öne sürülmektedir. İskemi ve iskemireperfüzyon hasarı ile dokuda lipid peroksidasyonu artmakta ve bunun sonucu olarak peroksi radikaller oluşmaktadır. Yapılan çalışmalar da iskemi perfüzyon hasarında resveratrolün lipid peroksidayonunun yıkım ürünü olan malonaldehit düzeyini azalttığı gösterilmiştir. Peroksi radikal süpürücü etkisinin etkili bir madde oldugu bilinen “trolox”’dan çok daha yüksek olduğu görülmüştür. Benzer çalışmalar da, resveratrolün bakır ile uyarılan lipid peroksidasyonunu azaltıcı etkisinin “Quercetin”, “Catechin” ve “Epicatecin” gibi diğer fenollerle karşılaştırıldığında resveratrolün daha etken olduğunu göstermiştir.

– Kardiyovasküler Sisteme Etkileri

Koroner kalp hastalıkları ve Fransız Paradoksu üzerine yapılan çalışmalar dikkat çekicidir. Yüksek oranda doymuş yağ tüketimi ile koroner kalp hastalıklarından ölüm oranı arasında pozitif bir ilişki olmasından yola çıkan araştırıcılar, Fransa’da koroner kalp hastalıklarından ölüm oranının düşük olmasını ılımlı şarap tüketimine (Fransız Paradoksu) dayandırmışlardır.

Siyah Korint üzüm çeşidine ait 50 adet tane tüketiminin, resveratrol içeren bir kadeh şarap ile aynı düzeyde etkili olacağı vurgulamışlardır.

Resveratrolün trombosit toplanması ve koagülasyonunu durdurarak ya da geciktirerek, ayrıca

lipoprotein metabolizmasını düzenleyerek kalp krizinin önlenmesinde önemli bir rol oynayabileceği düşünülmektedir. Japonya’da bitkiler ile yapılan tedavilerde resveratrolün etkili olduğunun düşünülmesi, bu madde ile iltihaplanmayı önleyici özelliklerinin koroner kalp hastalıkları ve aterosikleroz’e karşı koruyucu etkisinin bulunduğunu vurgulayan birçok denemenin hayvanlar ile yapılmasına neden olmuştur. Yapılan bu in-vivo araştırmalarda resveratrolün trombosit toplanmasını düşürdüğü, karaciğeri lipid peroksidasyonundan koruduğu ve LDL oksidasyonunu inhibe ederek metabolizmalarını düzenlediği gözlenmiştir. Ayrıca pek çok çalışma resveratrolün kolesterol ve trigliseritin hepatit sentezini düzenlediğini,   5-liposiklojenaz aktivitesini inhibe ettiğini göstermiştir.

– Antikanserojen Etkileri

Bilimsel çalışmalar resveratrolün eşsiz bir hücre yok etme sistemine sahip olduğunu göstermiştir. Tümör başlangıcına etkisi hayvan modellerinde antimutajen ve serbest radikalleri inhibe etmesi ile antioksidan özelliğinde kaynaklanmaktadır. COX-1 ‘in inhibisyonu ile tümör ilerleme aktivitesini azalttığı gözlenmektedir. Bu enzim tümör gelişimini uyaran bir maddedir. Resveratrol COX-1 enzimini %98 oranında inhibe etmektedir. Çoğalan hücrelerde DNA sentezi için bir enzime ihtiyaç vardır. Resveratrol’ün kan-oluşturan hücrelere karşı minimum toksik etkisi anti-kanser potansiyalini cazip kılmaktadır. Resveratrolün, Kemik Kanseri, Prostat Kanseri, Akciğer Kanseri, Kolon kanseri, Meme Kanseri ve Mide Kanseri üzerine etkileri değişik çalışmalarda vurgulanmıştır.

– Antimikrobiyal ve İltihaplanmayı Önleyici Etkileri

Resveratrolün yapılan laboratuar çalışmalarında HIV virüsüne karşı da etkili olduğu bulunmuştur. Herpes simpleks virüsüne yakalanıldığında hücre proteini olan NF-kB aktive edilmektedir. Resveratrolün bu proteinin aktivasyonunu düşürdüğü bilinmektedir. Hücre kültürleri ile yapılan çalışmalar, resveratrolün influenza virüsüne karşı da etkili olduğunu göstermiştir. Enfeksiyondan sonra 6 saat içinde resveratrol alınırsa ve 24 saat sonra doz tekrar edilirse etkinin %90’a kadar çıkabileceği vurgulanmıştır. Resveratrolün enfeksiyonlar üzerindeki yararlı etkilerinin araştırıldığı farelerle yapılan bir çalışmada resveratrolün farelerin derilerinde HSV-1 (Herpes Simplex Virus-1) lezyon oluşumunu kısıtladığı bulunmuştur.

– Yaşlanmayı Önleyici Etkileri ve Alzhemier

Giderek artan çalışmalar doğal özütlerin ve polifenolik bileşiklerin beyin yaşı üzerinde pozitif etkiye sahip olduğunu söylemektedir. Resveratrolün yaştan kaynaklanan bunama rahatsızlığı olarak bilinen alzheimer hastalığına (AD) karşı da koruma sağladığı bilinmektedir. Kırmızı şarabın biyoaktif bileşiği olan resveratrolün AD patolojisinde çoklu mekanizmaları düzenlediğine dair çalışmalar yapılmıştır. Resveratrolün Saccharomyces cerevisiae mayasının yaşam süresini uzattığını göstermiştir. Bu nedenle de resveratrolün ve/veya buna benzer bileşiklerin yaşlanmaya karşı ilaç olarak kullanılabileceğini ortaya koymuştur. Daha sonraki çalışmalar bir kurt olan Caenorhabditis elegans’ın ve bir meyve sineği olan Drosophila melanogaster’in ömrünü uzattığını göstermiştir. Bir başka çalışmada, resveratrolün kısa ömürlü bir balık olan Nothobranchius furzeri’nin yaşam ömrünü %59 oranında artırdığı ve ortalama ömrü olan balıklarda da bu yaşam ömrünün %56 arttığı bulunmuştur. Ayrıca balıkların yüzme performansının ve öğrenme yeteneklerinin arttığı da gözlenmiştir.

Dr. Mehmet GÜLCÜ

Tarım ve Orman Bakanlığı, Balıkesir Gıda Kontrol Laboratuvar Müdürlüğü, Karesi, Balıkesir